美國(guó)藥典USP 1207密閉完整性測(cè)試（CCIT）的確定性測(cè)試方法

2021-09-30 10:14

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容器密閉完整性一直以來(lái)都是制藥行業(yè)工作者關(guān)心的話題，傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法由于是破壞性的測(cè)試方法，原料損耗大，而且無(wú)法定量漏孔級(jí)別。微生物挑戰(zhàn)法在當(dāng)泄漏通道為曲折路徑時(shí)，漏檢率較高，此外，微生物挑戰(zhàn)法的測(cè)試時(shí)間較長(zhǎng)，測(cè)試過(guò)程繁瑣。同樣，色水法受多種因素的影響，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性的測(cè)試結(jié)果。

近年來(lái)，國(guó)外開(kāi)發(fā)了真空衰減法等無(wú)損定量的測(cè)試方法，并且出臺(tái)了相應(yīng)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)。美國(guó)藥典USP 1207提出多種確定性的檢測(cè)方法:真空衰減法、高壓放電法和激光法等，將傳統(tǒng)的微生物挑戰(zhàn)法、色水法等歸類(lèi)為概率性的檢測(cè)方法。尤其是國(guó)外，對(duì)藥品質(zhì)量控制設(shè)定的技術(shù)門(mén)檻越來(lái)越高，部分FDA及歐盟審計(jì)官甚至明確推薦采用無(wú)損測(cè)試技術(shù)替代傳統(tǒng)的破壞性測(cè)試技術(shù)。

本文擬針對(duì)美國(guó)藥典USP 1207常見(jiàn)的3大確定性的檢測(cè)方法:真空衰減法、高壓放電法和激光法做詳細(xì)闡述，并且根據(jù)一些典型的應(yīng)用推薦了最佳的測(cè)試方法。

真空衰減法

美國(guó)材料試驗(yàn)學(xué)會(huì)(ASTM)于2009年推出了真空衰減法作為包裝無(wú)損檢漏的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)ASTM F2338-09，該測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)后來(lái)又得到了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)和認(rèn)可。國(guó)內(nèi)暫時(shí)還沒(méi)有相關(guān)的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。

500MLT-V100微泄漏密封測(cè)試儀.jpg

MLT-V100型微泄漏無(wú)損密封測(cè)試儀依據(jù)《ASTM F2338-2013包裝泄漏的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法-真空衰減法》標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)。專(zhuān)業(yè)適用于各種空的/預(yù)充式注射器、水針及粉針瓶（玻璃/塑料)、灌裝壓蓋瓶、其他硬質(zhì)包裝容器、電器元件等試樣的無(wú)損正、負(fù)壓的微泄漏測(cè)試。本產(chǎn)品采用先進(jìn)的設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的計(jì)算方法保證了其快速測(cè)試和高準(zhǔn)確度及高穩(wěn)定性。亦可滿(mǎn)足用戶(hù)的非標(biāo)準(zhǔn)（軟件或測(cè)試夾具)定制。

真空衰減法分為只有絕壓傳感器的單傳感器和具有絕壓和差壓傳感器的雙傳感器技術(shù)，單傳感器的技術(shù)通常精度為15-25um，雙傳感器技術(shù)的精度一般為1.5-10um。絕壓傳感器和差壓傳感器可以看做是兩把具有不同分辨率的標(biāo)尺，絕壓傳感器的分辨率低，差壓傳感器的分辨率高，因而，單傳感器的精度要比雙傳感器的精度差。

真空衰減法的適用范圍很廣。既適用于常壓、微負(fù)壓和高真空的各類(lèi)容器檢漏，也適用于粉體、液體填充容器的檢漏。既可以測(cè)軟包裝容器，也可以測(cè)硬質(zhì)容器。通過(guò)采用雙循環(huán)的測(cè)試技術(shù)，真空衰減法可以避免小頂空容器出現(xiàn)大漏時(shí)的漏檢。

對(duì)于軟包裝的測(cè)試，可以采用專(zhuān)門(mén)的軟膜腔體,軟膜腔體在抽真空時(shí)會(huì)緊密貼合在一起，如果放入包裝，就會(huì)將包裝緊緊裹住，因而可以獲得較好的測(cè)試靈敏度和較低的本底噪聲。為了提高測(cè)試效率，通常采用更大尺寸的軟膜腔體，這樣一次可以放多個(gè)樣品。當(dāng)然軟膜腔體不能做成太大，否則本底噪聲會(huì)相對(duì)高。如果對(duì)測(cè)試精度要求不高，比如只需要測(cè)到30um

漏孔，那么甚至可以將軟袋堆疊在一起測(cè)試，這樣可以大大提高工作效率。對(duì)于硬包裝的測(cè)試，通常需要定制測(cè)試腔體，而且一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)特定的測(cè)試腔體只允許一次放置一個(gè)樣品。如果硬包裝的外徑相同高度不同，可以考慮采用同一個(gè)測(cè)試腔體，只是可能會(huì)損失一些精度。如果硬包裝的外徑較小，如1mL預(yù)灌裝注射器，可以考慮在- -個(gè)測(cè)試腔體內(nèi)放置多個(gè)注射器，但是相比-一個(gè)腔體內(nèi)放置1個(gè)預(yù)注射器，其精度會(huì)降低。

2.2檢測(cè)精度和檢測(cè)方式

由于軟膜腔體的本底噪聲比硬腔體的大，所以軟膜腔體的精度要比硬腔體的差。軟包裝的最高測(cè)試精度一般是10um，硬包裝的最高測(cè)試精度是1.5um。真空衰減法的單次測(cè)試時(shí)間一般需要幾十秒到- -分鐘。因此，如果產(chǎn)線的生產(chǎn)速度高達(dá)100個(gè)產(chǎn)品/min，那么采用真空衰減法進(jìn)行100%全檢會(huì)有難度。所以，如果采用真空衰減法，- -般是采用離線抽檢方式

或在線抽檢方式，在線抽檢固然無(wú)法實(shí)現(xiàn)100%全檢，但它可以替代部分人工，而且實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化。在線抽檢方式- -般會(huì)生產(chǎn)線旁邊增加一個(gè)傳送帶，即該傳送帶和生產(chǎn)主傳送帶是并聯(lián)的，待測(cè)產(chǎn)品直接從主生產(chǎn)線上提取，進(jìn)入測(cè)試區(qū)域，測(cè)試完畢后，將合格品返回到主生產(chǎn)線，不合格品被剔除。采用在線抽檢方式通常精度會(huì)比離線抽檢略低。比如，如果離線抽檢的精度為10um，那么在線抽檢的精度可能是15um。產(chǎn)品一旦泄漏，那么空氣中的水分、氧氣、微生物會(huì)侵入包裝容器內(nèi)。有研究表明，水分和氧氣侵入的臨界漏孔尺寸大約是10-15um，微生物侵入的漏孔尺寸是10um以下。制藥行業(yè)的- -些無(wú)菌制劑往往對(duì)無(wú)菌要求高，這就意味著所選用的測(cè)試方法精度必須至少達(dá)到10um，才能降低微生物侵入的風(fēng)險(xiǎn)。制藥行業(yè)傳統(tǒng)的色水法在理想條件下，檢漏精度可以達(dá)到5um，如果要采用新的無(wú)損干法測(cè)試技術(shù)替代傳統(tǒng)的色水法，那么通常會(huì)要求新的方法的精度高于或等于傳統(tǒng)的方法。真空衰減法應(yīng)用于藥廠的預(yù)注射器、西林瓶和安瓿瓶等硬質(zhì)容器的精度高達(dá)1.5um。因此，完全可以滿(mǎn)足藥廠無(wú)損干法測(cè)試的要求。.

3高壓放電法

高壓放電法是在待測(cè)容器表面外加高壓電,根據(jù)泄漏容器和合格容器產(chǎn)生的電壓差異判斷是否泄漏及泄漏程度。高壓放電法一-般適用于容器本身絕緣但容器內(nèi)填充物導(dǎo)電的容器，其檢漏精度高達(dá)1um。典型的應(yīng)用是水針西林瓶、液體安瓿瓶、液體填充預(yù)注射器和卡式瓶的完整性測(cè)試。

4激光法.

激光法是通過(guò)監(jiān)測(cè)容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來(lái)判定容器的完整性，其測(cè)定原理是，發(fā)射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽和氧對(duì)激光有吸收，激光吸收量和對(duì)應(yīng)的物質(zhì)含量成正比。通常頂空水汽的測(cè)定波長(zhǎng)是1400nm,頂空氧的測(cè)定波長(zhǎng)是760nm。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比, 因而可以通過(guò)頂空水汽的吸收峰寬度來(lái)獲得頂空壓力。因此，如果頂空水汽含量過(guò)低，可能會(huì)影響頂空壓力的測(cè)定。事實(shí)上，對(duì)于絕大多數(shù)負(fù)壓凍干粉西林瓶，其內(nèi)部都有--定含量的頂空水汽，因而，頂空壓力可以測(cè)定得到。

5制藥行業(yè)不同應(yīng)用的方法選擇

5.1負(fù)壓凍干粉針西林瓶完整性測(cè)試

凍干粉針西林瓶通常采用高真空(絕壓約0mbar) 工藝密閉或充氮微負(fù)壓(絕壓約800-900mbar)工藝密閉。在高真空下，如果存在漏孔，空氣將會(huì)迅速進(jìn)入西林瓶?jī)?nèi)。此時(shí)，可以采用真空衰減法測(cè)試，因?yàn)樵诔檎婵者^(guò)程中，容器內(nèi)外仍然會(huì)形成壓差，氣體將會(huì)通過(guò)漏孔從容器進(jìn)入到測(cè)試腔體。也可以采用激光法進(jìn)行測(cè)試，一方面西林瓶是透光的，另外，高真空下，空氣中的水汽、氧氣會(huì)迅速進(jìn)入西林瓶頂空，進(jìn)而改變了西林瓶頂空條件，包括頂空壓力和頂空氧含量。采用激光法通過(guò)無(wú)損監(jiān)測(cè)項(xiàng)空壓力或項(xiàng)空氧變化，可以判定西林瓶是否泄漏。西林瓶從生產(chǎn)好到開(kāi)始檢測(cè)的放置時(shí)間會(huì)影響檢測(cè)精度，放置時(shí)間短，檢測(cè)精度相對(duì)差;放置時(shí)間長(zhǎng)，檢測(cè)精度高?？梢愿鶕?jù)建立的泄漏數(shù)學(xué)模型按照精度要求選擇所需的放置時(shí)間。理論上來(lái)說(shuō)，只要放置時(shí)間足夠長(zhǎng)，激光法可達(dá)到極高的檢漏精度(如

5.2常壓水針西林瓶完整性測(cè)試

常壓水針西林瓶通常采用充氮工藝，是為了保護(hù)氧敏感產(chǎn)品不被氧化破壞。水針西林瓶有的液體裝量少，頂空大;有的液體裝量大，頂空小;有的西林瓶裝量接近滿(mǎn)瓶，頂空幾乎沒(méi)有。- -般來(lái)說(shuō)，如果是大頂空，或小頂空且外徑較大，可以采用激光法進(jìn)行完整性測(cè)試。此時(shí)，激光法通過(guò)監(jiān)測(cè)頂空氧含量的變化來(lái)判斷是否泄漏。如果是頂空極小(接近零頂空),那么激光法將不適用，需要采用真空衰減法來(lái)測(cè)試。真空衰減法測(cè)試液漏的原理是在抽真空時(shí)抽到極限真空(接近0mbar),在如此高的真空下，液態(tài)水將會(huì)被汽化為氣態(tài)水，氣態(tài)水通過(guò)漏孔進(jìn)入到測(cè)試腔體,進(jìn)而被主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測(cè)到。需要注意的是，液體本身的粘度不能過(guò)大，否則將無(wú)法汽化。另外，液體里如果有未溶解完全的小顆粒，也可能會(huì)堵塞漏孔，導(dǎo)致假陰性的結(jié)果。水針西林瓶也可以采用高壓放電法測(cè)試，但高壓放電法的設(shè)備成本較高。

5.3卡式瓶完整性測(cè)試

卡式瓶里通常裝有類(lèi)似蛋白質(zhì)的乳狀液或懸濁液，這種溶液里面含有小的顆粒，可能會(huì)堵塞漏孔。所以如果采用真空衰減法會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。激光法也不適用，因?yàn)槔锩鎺缀鯖](méi)有頂空。此時(shí)可以考慮采用高壓放電法。高壓放電法要求容器本身必須是絕緣的，內(nèi)部填充的液體是導(dǎo)電的?？ㄊ狡糠细邏悍烹姺ǖ囊?。

5.4液體安瓿瓶完整性測(cè)試

液體安瓿瓶根據(jù)頂空的大小可以選用不同的方法，如果是極小的頂空，那么可以用真空衰減法或高壓放電法;如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。

5.5預(yù)灌裝注射器完整性測(cè)試

預(yù)灌裝注射器和液體安瓿瓶類(lèi)似，需要根據(jù)頂空的大小選用不同的方法，如果是極小的頂空，那么可以用真空衰減法或高壓放電法;如果頂空大，可以采用激光法、真空衰減法、高壓放電法中的任意一種方法。

5.6 泡罩完整性測(cè)試

泡罩由于具有多個(gè)孔，且里面裝的一-般是片劑，激光法和高壓放電法通常不適用。真空.衰減法可以用于測(cè)泡罩，因?yàn)闇y(cè)試腔體可以根據(jù)泡罩的形狀和大小進(jìn)行定做，而且在腔體的. 上方可以安裝壓力傳感器，對(duì)漏點(diǎn)進(jìn)行定位。通常真空衰減法測(cè)定泡罩可以獲得大約15um的測(cè)試精度。

5.7滴眼液瓶完整性測(cè)試

單個(gè)滴眼液瓶的完整性測(cè)試可以采用真空衰減法結(jié)合定制的硬腔體,也可以采用高壓放電法。由于滴眼液瓶的頂空有時(shí)比較小，如<1mL, 激光法不太適用。

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